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解读纳米医疗:纳米药物正在成为制药领域的新宠
 
时间:2019-10-10
作者单位:动脉网
作者:
精准医疗是近年来最?#35753;?#30340;概念。从诊断、治疗到预后,医疗的各个环节上都在寻找合适的方式来实现精准医疗。具体到药物研发过程中,精准治疗不仅体现在靶向药的精确制导,还包括新型生物制剂带来的精准递送方?#20581;?#29616;在,以纳米材料为载体的纳米药物正在成为制药领域的新宠,影响着原有的药物研发模?#20581;?br /> 纳米药物:以纳米级材料为载体的药物
纳米医药可以广义地定义为纳米级材?#26174;?#25913;善人类健康方面的应用。这包括医用早期诊断和预防应用的发展,对许多威?#37319;?#21629;的疾病的诊断、治疗和随访的改善,包括癌症、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、阿尔茨海默?#29616;ⅰ?#24085;金森病以及各种?#23383;?#21644;传染病。
米材料的尺寸范围为1-100nm,与DNA等基本生物材料大小相仿,但表面积大大增加,其应用从药物和基因传递再到生物医学?#19978;?#37117;有涉及。
纳米药物具有?#24085;?#23567;、比表面积大、表面?#20174;?#27963;性高、活性中心多、吸附能力?#24247;?#29305;性。利用纳米材?#29486;?#20026;药物载体可以提高药物的吸收利用率,实现高效靶向物递送,延长药物消耗半衰期,并减少对正常组织的有害副作用。
纳米药物?#24085;?#30340;开发配方包括聚合物纳米粒子、胶束、脂质体、树枝状大分子、金属纳米粒子、固体脂质纳米粒子?#21462;?995年,研究人员公?#21058;?#31532;一种基于脂质体的纳米药物 Doxorubicin,用于治疗肿瘤。时至今日,由于科学的迅速发展,人们已经开发了大约50种基于纳米?#24085;?#30340;药物。
纳米药物与生物环?#24120;?#20998;子、细胞、器官等层级)的相互作用基于?#24085;?#19982;生物介质之间一系列复杂的相互?#20174;Α?#32780;每个生物环境都是独一无二的,纳米?#24085;?#30340;粒径、形状、?#24085;?#26041;?#20581;?#34920;面电荷分布和表面化学就成了决定纳米药物与其周围介质?#20174;?#25928;率的关键因素。
纳米药物主要受三个因素影响:分子分布特征(biodistribution characteristics)、细胞摄取率和最终被组织清除的机制。药物的尺寸决定了其如何被身体清除。尺寸小于10nm的?#24085;?#20250;被肾脏清除?#27426;?#23610;寸大于10nm的?#24085;?#21017;会通过肝脏和单?#36865;淌上?#32990;?#20302;?#28040;除。
BCC研究于今年九月的报告中表示,预计生命科学领域纳米结构应用的销量(例如纳米?#24085;!?#32435;米球、纳米?#32791;?#21644;量子点)将在未来五年内?#20013;?#22686;长。生命科学纳米结构应用的全球市场在2019年将达到178亿美元,预计到2024年将达到338亿美元,未来五年的复合年增长率预计为13.7%。
金纳米粒子(GNPs):既能载药,?#26448;?#27835;疗
纳米载体具有提高肿瘤组织渗透率和保留率效应(EPR)的能力。此外,纳米药物还具有以下优势:负载多种药物发挥药物的联合治疗作用;靶向运输特异药物至肿瘤细胞以及肿瘤微环?#24120;?#22522;于新型?#19978;?#25216;术同步可视化肿瘤治疗效应;延长药物循环时间;控制药物释放;以及最优化治疗方案以提高病人的依从性。
值得一提的是,许多广泛运用的传统化疗药物(如紫杉烷及阿霉素)均有较强的副作用,并使多种肿瘤对其产生耐药突变,这为肿瘤的治疗带来了新的挑?#20581;?#32780;现有的多项研究表明纳米药物具有克服上述问题的潜力。
纳米医学研究的一个特别活跃的领域是功能化金纳米粒子的设计,作为生物医学?#19978;?#21644;药物输送的多用途药剂。纳米金因其在可见光到近红外(NIR)波长的强光学活动而闻名,并且正在积极研究光学?#19978;?#27169;式的对比剂。特别是750到1300nm之间的NIR光谱为通过组织的光学吸收提供了“生物学窗口”,因为血红蛋白、生物色素和水减弱了其余的波长。
新一波研究金纳米粒子的热?#20445;?#37096;分原因是由于各向异性 (anistropic) 金粒子的可扩?#36141;?#25104;工序 (scalable synthesis) 有了新进展。例如,现在已经可以制备长度远低于100nm的金纳米棒(GNR),并且它们的高效NIR(可见光到近红外光)吸收率可以大大提高医学光学成效模式的范围,如光学相干断层扫描(OCT)和光声层析?#19978;瘢≒AT)。
?#27426;?#37329;纳米粒子不仅仅是?#27426;上?#21058;和载体:其吸收的光子大部分转化为热量,产生强烈的光热效应。在高金纳米粒浓度和高激光功率下,这些光热效应可以以较低功率的照射产生较温和的高温形式,导致附近细胞和组织的消融,用更微妙的方式增强治疗效果。这些效应激发?#22235;?#31859;医学的新概念,其中光热效应与诊断?#19978;?#25110;与药物相结合,带来了新型联合疗法。
纳米药物与微流控结合设计的递送?#20302;?#25110;将带来行业新变化
尽管纳米医学的前景广阔,但相比于过去30-40年间对该领域的?#24230;耄?#20854;在临床和商业上的产出却十分有限。配方合成的问题、缺乏量产方?#20581;?#26377;限的表征方法和严格的监管要求,这些都是导致产出有限的因素。
开发多种成分的临床规模纳米药物,主要挑战是对产品合成量和一致性的逐步增长的要求。虽然纳米药物在临床前阶段已经取得了很大的进展,但是实现有效的临床表现才是最关键的问题。例如,把20克的小鼠量级药物输送扩大人体重量级别的药物输送,还有涉及多个典型治疗诊断步骤(例如,超声,离心,灭菌和冻干)的合成程序,这些程序的人力效率较低,并且可能在大规模下产生一致性问题。
在研发实验室中,合成过程可以被轻松优化并进行重复试验;?#27426;?#21040;目前为止,还没有可用于具有多种组分的可重复?#38498;?#30340;治疗诊断纳米结构的工业化制造方案。此外,了解多组分药物转运?#20302;?#21644;纳米结构在体内的降解和排泄是至关重要的,这些因素尚不清楚,且这些运转机能在被FDA批准用于商业医学实践用途之前需要被研究清楚。
在过去的十年曾研究人员提出,微流体学(microfluidics)可能?#26143;?#21147;解决这些问题,并影响药物研究和开发的方式,政府机构现在也在支持这方面的尝试。
众所周知,制药行业更新换代和适应新变化新技术的速度很慢。?#27426;?#38543;着微流体技术的?#27426;?#36827;步,未?#20174;?#21487;能会解决纳米药物从实验室到临床达到效果一致的问题,从而实现纳米医学产品的大规模商业化。此外,微流体技术、3D打印等支持技术的进步也许可以在未来帮助纳米医学行业实现廉价和标准化的流体装置,并为个性化医疗、药物生产和可穿戴技术等领域的新应用开辟了可能性。
毫无疑问,纳米医学有机会带来更好的医疗保健成果。到2025年,纳米医药市场可能达到3508亿美元。根据Market Research Engine的另一份报告,到2024年,?#20998;?#30340;药物递送市场将达到5360亿美元。诊断性纳米医学方法当下收到的经济激励,应该会是激励纳米医学迈入临床诊疗的重要一?#20581;?br /> 以金属纳米材料为主要技术手段的纳米医药公司
Cytimmue Sciences:用于靶向肿瘤药物输送的专利胶体纳米金技术
CytImmune成立于1988年,已从一?#39029;?#21151;的诊断公司转变为临?#27493;?#27573;的纳米医学公司,其核心重点是肿瘤靶向治疗的发现、开发和商业化。该公司正在开发一系列多功能治疗药物,将已知的抗癌药物与其专利的胶体金肿瘤靶向纳米技术结合起来。
CytImmune是纳米医学领域的全球领导者,在美国、?#35775;恕?#26085;本?#22270;?#25343;大拥有60多项已发布和正在申请的胶体金纳米技术专利。基于其Aurimune纳米医学?#25945;?#30740;发的胰腺癌治疗药物CYT6091已经完成了一期临床试验。
CytImmune Sciences目前在研的药物主要有两款:
Aurmine(CYT6091):第一代Aurimune?#25945;?#32435;米疗法CYT-6091将附着有TNF分子的金纳米?#24085;?#25658;带到肿瘤中以破坏其血管,使后续化学疗法能够穿透肿瘤并杀死内部的癌细胞。 在一项成功的I期临床试验中,CYT-6091安全地向患者提供了有毒但高效剂量的抗癌剂TNF; 剂量水平是先前最大耐受剂量的三倍。 在CYT-6091给药后24小时服用的组织样品显示纳米药物已经集中在肿瘤组织内,而不是在周围的健康组织内。
II期临床试验将结合二线治疗标准来治疗胰腺癌患者。 有关二期试验的其他细节将公布在官方网?#23613;?br /> AuriTol(CYT2100):第二代Aurimune?#25945;?#32435;米医学CYT-21000除附着有TNF分子的金纳米?#24085;?#22806;还携带紫杉醇。 Aurimune是目前唯一能够同时提供生物制剂、TNF和小分子治疗药紫杉醇的纳米技术,?#19978;?#21516;的纳米?#24085;?#25658;带。
Nano probes:用于医学影像和显微观察的纳米金标签
Nano probes由James F. Hainfeld博士于1990年创立,与他一同创业的还有Hainfeld博士在布鲁克海文国家实验室时的校友。Nano probes设计了一些高敏感度的检测试剂?#22270;?#27979;生物分子的技术。其研发的1.4nm 纳米金探针已被超过250篇出版文章引用。
Nano probes独特的金标记技术使用化学交联金属簇和纳米粒子作为标签。这些标签可以附着在任何具有?#20174;?#22522;团的分子上用于检测和定位,如蛋?#23383;省?#22810;肽、寡核苷酸、小分子和脂质。独特的FluoroNanogold探针将Nanogold和荧光素结合到一个探针中,通过荧光和电子显微镜对样?#26041;?#34892;?#19978;瘛?br /> 新探针可以基于天然存在的生物分子的任何片段进行设计,标记位置?#29420;?#32467;合位点,因此不会干扰结合。传统免疫金探针的胶体金?#24085;?#36890;过静电吸附到抗体和蛋?#23383;?#19978;。Nano probes的金标记则是不带电荷的分子,它们与生物分子上的特定位点交联。这为他们的探针提供了胶体金不具备的范围和多功能性。
Nanoprobes开发了可以扩展金标签用于敏感和快速医疗诊断的新科技,也提供一系列用于化学扩增,染色和?#19978;?#30340;辅助试剂。他们还开发了金属簇和纳米粒子的新应用,作为新材料、传感器和数据存储介质的组件。
Nanobiotix:用纳米?#24085;?#25552;高放射治疗效果
Nanobiotix成立于2003年,是一家领先的晚期临?#27493;?#27573;的纳米医学公司(法国)。该公司将纳米物理学引入核心细胞应用,开创了显著改善患者预后的高效通用解决方案。
Nanobiotix的专有技术NanoXray旨在为数百万癌症患者提高放疗效果。 此外,该公司的免疫肿瘤学计划有可能为癌症免疫疗法带来新的内容。
Nanobiotix在今年3月获得了?#20998;?#25237;?#23460;?#34892;1400万欧元的贷款,用于研发NBTXR3,一种用于提高头颈癌放射疗法效果的结晶纳米?#24085;!?#35813;纳米粒子注入肿瘤细胞,然后与x射线相互作用,以最大限度地提高放射治疗的效果,减少术前肿瘤负荷。
其他一些受到广泛关注的脂质基纳米药物
AmBisome:全球首个上市脂质体制剂
AmBisome是由美国NeXstar公司研制的全球首个上市脂质体制剂,而后被Gilead公司并购。其最先于1990年在?#20998;?#19978;市,而后于1997年在美上?#23567;?#20135;品为冻干制剂,用于治疗?#29616;?#30340;深?#26085;?#33740;感染,如黑热病、酵母病、球孢子菌病等,也可用于由曲霉菌、念珠菌等引起的?#33268;?#24615;?#20302;?#24863;染的治疗。
Ambisome粒?#23545;?00nm左右,利用负电荷?#23383;珼SPG与两性霉素B结构中带正电荷的海藻糖胺相结合将药物稳定包载,因此API两性霉素B存在于?#23383;?#21452;分子膜上。处方中的胆固醇与药物分子产生疏水作用。
Bind Therapeutics:研发含有多西紫杉醇的靶向药物
BIND Therapeutics(NASDAQ:BIND)是一?#39029;?#31435;于2006年的生物技术公司,辉瑞于2016年收购了大部分资产。其主导研发的纳米药物BIND-014可以逃避免疫?#20302;常?#21040;达疾病部位,选择性地积聚在?#30142;?#32452;织和细胞中,然后以规定的速?#36866;?#25918;包囊药物。该?#25945;?#21463;16项美国专利和50项美国专利申请保护。
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